Il ritardo diagnostico costituisce a tutt’oggi una delle più rilevanti problematiche correlate alla prognosi del carcinoma della testa e del collo. Infatti il 60% dei pazienti con tale patologia giunge alla diagnosi, con la sola eccezione dei tumori glottici, in stadio avanzato. Prendendo in considerazione i carcinomi in stadio avanzato (CSA) del cavo orale, orofaringe, laringe ed ipofaringe, le principali linee guida nazionali ed internazionali raccomandano due alternative di trattamento: 1) chirurgia seguita da radioterapia (RT), associata o meno a chemioterapia (CHT) con platino, in relazione ai fattori di rischio che emergono dall’esame istologico del pezzo operatorio; 2) combinazione di RT e CHT. Globalmente, circa il 40%-45% dei pazienti svilupperà una ricaduta di malattia, prevalentemente in sede loco-regionale.

Con queste premesse, non meraviglia che i risultati positivi di due studi randomizzati, di fase 3, sul trattamento peri-operatorio con inibitori del checkpoint immunitario anti-PD-1 in pazienti con CSA del cavo orale, orofaringe, laringe ed ipofaringe passibili di chirurgia, possano essere letti come una importante opportunità di migliorare la prognosi di questi pazienti. Entrambi gli studi sono stati pubblicati su riviste ad alto impatto scientifico, il primo (Uppaluri et al – KEYNOTE 689) sul New England Journal of Medicine nel 2025, il secondo (Bourhis et al – NIVOPOST-OP) nel 2026 su Lancet. 
Cerchiamo di analizzare quali sono gli aspetti che accomunano i due studi e quali le loro differenze. Il numero dei pazienti reclutati nei due bracci di ciascun studio e le loro caratteristiche demografiche in relazione alla distribuzione per età, genere, performance status e storia di fumo di sigaretta erano simili. Un’altra caratteristica comune era la distribuzione per sede d’origine del tumore primitivo: la maggioranza dei pazienti (circa il 60%) era portatrice di un carcinoma del cavo orale, seguito da laringe, ipofaringe e orofaringe. E’ da rimarcare che la percentuale di carcinomi dell’orofaringe p-16 positivi era molto bassa in entrambi gli studi (3%-5%). 

Nonostante i due studi abbiano utilizzato farmaci con lo stesso meccanismo d’azione sul sistema immunitario (Pembrolizumab nel KEYNOTE 689 e Nivolumab nel NIVOPOST-OP), diverso è il loro disegno. Nel KEYNOTE 989 sono stati selezionati pazienti con CSA passibili di intervento chirurgico, randomizzati a ricevere nel braccio sperimentale Pembrolizumab pre-operatorio (2 dosi), durante la RT+CHT (3 dosi) e, successivamente, 12 dosi di mantenimento, per un totale di 17 somministrazioni. Viceversa, nel NIVOPOST-OP la randomizzazione è avvenuta dopo l’intervento chirurgico, avendo come criterio di inclusione pazienti con malattia in stadio patologico avanzato e ad alto rischio di ricaduta, per estensione extra-linfonodale (ENE), margini chirurgici positivi o close, ≥ 4 linfonodi positivi senza ENE, e/o invasione perineurale multipla. Le dosi totali di Nivolumab somministrate sono state 10: una pre RT/CHT, 3 durante la RT/CHT e 6 al termine. La durata totale del trattamento con immunoterapico variava pertanto da 35 (Nivolumab) a 51 (Pembrolizumab) settimane. Come end-point primario nel KEYNOTE 689 è stata identificata la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni, mentre nel NIVOPOST-OP è stata considerata la sopravvivenza libera da malattia, sempre a 3 anni.

Entrambi gli studi hanno mostrato una superiorità della sopravvivenza a 3 anni di circa il 10% nel braccio sperimentale rispetto a quello in cui è stato effettuato il trattamento standard. Mentre nel KEYNOTE 689 si è osservata una riduzione delle metastasi a distanza, nel NIVOPOST-OP è stato riscontrato un maggior controllo delle recidive loco-regionali. Come era lecito attendersi, nel braccio sperimentale di entrambi gli studi è stata riportata una tossicità superiore.

A questo punto ci si può domandare se i risultati favorevoli di entrambi gli studi ci autorizzino ad utilizzare l’immunoterapia nel trattamento dei pazienti con CSA della testa e del collo passibili di chirurgia. La risposta, oltre a tener conto di aspetti normativi, non può prescindere da alcune considerazioni critiche sugli studi in oggetto.

• L’impiego di Pembrolizumab nel setting perioperatorio è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel giugno 2025 e il trattamento è già incluso tra le opzioni di trattamento nei pazienti con CSA candidati chirurgia nelle linee guida del National Comprhensive Cancer Network (NCCN). L’indicazione è limitata ai carcinomi del cavo orale, laringe, ipofaringe e ai carcinomi orofaringei p-16 negativi. Altro criterio di inclusione per il trattamento è che il tumore presenti un PD-L1 Combined Positive Score (CPS) di ≥1, parametro che esprime la probabilità che un paziente risponda all’immunoterapia.
• Anche la European Medicines Agency (EMA) ha recentemente approvato l’uso perioperatorio del Pembrolizumab.
• In Italia non è stata ancora pubblicata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) la rimborsabilità di Pembrolizumab.
• Per quanto riguarda Nivolumab non risulta ancora nessuna approvazione.

Se queste limitazioni sicuramente verranno superate nei prossimi mesi, vi sono altri aspetti che i gruppi multidisciplinari dovranno considerare.

• Specie per KEYNOTE 689, che utilizza l’immunoterapia prima dell’intervento chirurgico, durante la RT/CHT e come trattamento adiuvante, è difficile comprendere lo specifico contributo, in termini di efficacia e di tossicità, delle diverse fasi di somministrazione del Pembrolizumab.
• Vi sono alcuni subset di pazienti che non erano ben rappresentati nei due studi e richiedono un approfondimento: pazienti con tumori con CPS<1, istotipi diversi dal carcinoma squamoso, tumori ipofaringei oppure orofaringei p16-, e di età  >70 anni.
• Sarà importante valutare i dati di sopravvivenza globale che al momento della pubblicazione dei due studi non erano ancora maturi.
• Si impone un’attenta valutazione di rischi e benefici, specie nell’ottica della sostenibilità economica di un uso indiscriminato di questi, come di altri farmaci, nella pratica quotidiana.

In conclusione, se oggi in Italia non possiamo ancora considerare l’immunoterapia perioperatoria lo ‘standard of care’ nel trattamento dei SCA della testa e del collo passibili di chirurgia, va comunque sottolineato che i dati forniti dagli studi KEYNOTE 689 e NIVOPOST-OP costituiscono una pietra miliare nell’evoluzione della terapia dei carcinomi della testa e del collo e che l’uso rigoroso nel setting perioperatorio di Pembrolizumab e Nivolumab darà un contributo importante ad incrementare la sopravvivenza dei pazienti.

 

Piero Nicolai

 

29 Maggio 2026

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CHIRURGIA CARCINOMA COLLO