Per decenni la terapia genica della sordità è stata una sorta di promessa ricorrente nella letteratura scientifica.
Se ne è parlato molto, soprattutto in ambito sperimentale, con una quantità enorme di studi preclinici, modelli animali, risultati affascinanti dal punto di vista biologico, ma, guardando con onestà alla pratica clinica, fino a tempi molto recenti non esisteva nulla che avesse realmente cambiato il percorso di cura del paziente con sordità genetica.
La distanza tra laboratorio e clinica è rimasta a lungo molto ampia. Da un lato per la complessità genetica ed anatomica dell’orecchio interno, dall’altro per problemi tecnici concreti: la via d’accesso alla coclea, la sicurezza dei vettori, la durata dell’espressione genica, e non ultimo il fatto che molte sordità genetiche comportano un danno strutturale precoce e irreversibile.
Ed è proprio per questo che l’articolo di revisione cui parliamo oggi rappresenta un punto di svolta. Perché descrive finalmente una raccolta di esperienze cliniche di terapia genica concrete in pazienti con una specifica forma di sordità, ovvero quella da mutazione del gene OTOF, codificante l’otoferlina.
La review di Lustig mostra come cinque gruppi indipendenti, in diverse parti del mondo, stiano ottenendo risultati sorprendentemente simili utilizzando approcci concettualmente analoghi.
Quindi, l’articolo non rappresenta solo un aggiornamento dello stato dell’arte, ma il racconto di una transizione: dalla sperimentazione preclinica alla reale applicazione clinica di una terapia genica della sordità nell’uomo.
Il gene al centro di questa storia è OTOF, un gene responsabile della sordità autosomica recessiva DFNB9. Essa rappresenta il 2-4% di tutte le sordità non sindromiche e tipicamente si associa ad una forma di ipoacusia grave-profonda bilaterale congenita, con otoemissioni conservate.
Tanto che, tradizionalmente, la DFNB9 viene spesso inclusa nel grande capitolo delle cosiddette neuropatie uditive. Tuttavia, questa definizione è in parte fuorviante.
In realtà, non siamo di fronte a una vera patologia del nervo acustico, né a una degenerazione primaria della via uditiva. DFNB9 è, piuttosto, una malattia della coclea — o, più precisamente, della sinapsi cocleare.
Ed è una distinzione tutt’altro che semantica, perché ha implicazioni enormi anche dal punto di vista terapeutico.
L’otoferlina è una proteina calcio-sensibile, espressa nelle cellule ciliate interne, ed è essenziale per l’esocitosi vescicolare al livello del cosiddetto vallo sinaptico.
In condizioni fisiologiche, l’ingresso di calcio nella cellula ciliare interna attiva l’otoferlina, che a sua volta consente il rilascio rapido e sincrono del neurotrasmettitore verso le fibre afferenti del nervo cocleare.
Quando l’otoferlina non funziona — per mutazioni bialleliche del gene OTOF — il problema non è la trasduzione meccano-elettrica, che rimane intatta.
Le cellule ciliate esterne funzionano, le otoemissioni acustiche sono presenti, la coclea dal punto di vista strutturale appare sorprendentemente ben conservata.
Ciò che viene a mancare è la trasmissione sinaptica efficace. In altre parole, la coclea “sente”, ma il segnale non riesce a raggiungere in modo sincrono la via uditiva centrale.
Questo spiega il quadro tipico: otoemissioni presenti, ABR assente o gravemente alterato, e una sordità che clinicamente può essere anche profonda.
Questa assenza di compromissione strutturale precoce che rende la DFNB9 un modello ideale per la terapia genica: non bisogna ricostruire un organo distrutto, ma ripristinare una funzione molecolare mancante
Tutte le terapie descritte in questa review condividono un presupposto tecnologico comune: l’utilizzo di virus adeno-associati (AAV) con buon tropismo per le cellule ciliate interne della coclea come vettori virali.
I virus adeno-associati, infatti, sono oggi il vettore di riferimento per la terapia genica dell’orecchio interno: hanno un buon profilo di sicurezza, un’ottima affinità per le cellule ciliate e consentono un’espressione genica relativamente stabile nel tempo.
Il limite principale, però, è noto: la capacità di carico è ridotta, circa 5 kilobasi.
Il gene OTOF è troppo grande per essere inserito in un singolo AAV. La soluzione, ormai ben consolidata, è quella di splittare il gene in due porzioni, ciascuna veicolata da un AAV distinto. Una volta che entrambi i vettori entrano nella stessa cellula ciliare interna, le due metà del gene vengono ricombinate attraverso sequenze sovrapponibili e meccanismi di splicing intracellulare, consentendo l’espressione della proteina otoferlina completa e funzionale (dual AAV vector).
È un passaggio cruciale, perché chiarisce un concetto fondamentale: non stiamo parlando solo di una terapia per DFNB9. Questa è una piattaforma tecnologica, potenzialmente applicabile anche ad altri geni “oversize” responsabili di sordità genetiche.
Tornando alla revisione, essa descrive il lavoro di cinque gruppi di ricerca indipendenti, attivi in diverse aree geografiche: Cina, Stati Uniti ed Europa.
Ed è interessante notare come, pur partendo da contesti diversi, questi gruppi abbiano adottato strategie concettualmente molto simili.
Tutti utilizzano:
- vettori AAV, spesso di sottotipi differenti ma con tropismo marcato per le cellule ciliate interne;
- una strategia dual AAV per ricostituire il gene OTOF a lunghezza intera;
- criteri di inclusione estremamente simili, in particolare la presenza di mutazioni bialleliche patogenetiche di OTOF, sordità severo-profonda e segni di integrità cocleare funzionale, come la presenza di otoemissioni acustiche.
Anche le modalità di somministrazione del farmaco, pur con alcune varianti tecniche, seguono un razionale comune.
La maggior parte dei gruppi accede alla coclea attraverso la finestra rotonda, con approccio transcanalare o transmastoideo dal recesso del faciale, associando in alcuni casi una fenestrazione della finestra ovale o del semicircolare laterale per consentire un’adeguata perfusione cocleare del farmaco contenente il vettore.
Nonostante le inevitabili differenze nei protocolli e nei vettori, i risultati clinici mostrano una coerenza sorprendente.
Dal punto di vista audiologico:
- si osservano miglioramenti significativi delle soglie tonali;
- una ricomparsa o un netto miglioramento delle risposte ABR;
- e, globalmente, un miglioramento funzionale dell’udito nelle situazioni di vita reale, con acquisizione di competenze uditive e linguistiche.
Alcuni pazienti raggiungono soglie prossime alla normalità; altri presentano recuperi parziali ma clinicamente significativi. Il recupero è riportato compiersi progressivamente nel mese successivo alla terapia.
Dal punto di vista della sicurezza, gli eventi avversi riportati sono limitati, senza segni convincenti di ototossicità o complicanze maggiori legate alla procedura.
Ed è qui che emerge uno dei messaggi più forti dell’intera review: in medicina traslazionale vedere cinque storie che raccontano la stessa cosa è raro.
Ed è probabilmente il dato più convincente a favore della solidità di questo approccio.
Tutto questo ci porta inevitabilmente a una domanda pratica:
nei pazienti con DFNB9, è sempre necessario procedere con un impianto cocleare, soprattutto bilaterale?
L’impianto cocleare rimane una soluzione eccellente e altamente efficace in questi pazienti. Ma i dati della terapia genica introducono una possibile alternativa, o quantomeno una diversa sequenza decisionale.
Naturalmente, restano interrogativi importanti, che è possibile estrapolare da questa review:
- la durata dell’effetto nel lungo periodo;
- la variabilità interindividuale dei risultati;
- e la gestione di eventuali re-iniezioni, in caso di risposta incompleta o perdita di efficacia nel tempo.
Sono questioni ancora aperte, ma che non devono ridimensionare la portata del messaggio complessivo.
Credo sia corretto affermare che non siamo più di fronte a una terapia sperimentale promettente.
Siamo di fronte a una vera e propria cura genica della sordità, almeno per uno specifico sottotipo genetico ben definito.
Questo risultato implica un cambio di paradigma nel modo in cui pensiamo — e nel modo in cui penseremo — la cura della sordità genetica.
E probabilmente segna l’inizio di una nuova era per l’otologia traslazionale.
